Quando uma falha na experiência de fusão nuclear resulta em uma explosão que mata sua esposa, o Dr. Otto Octavius é transformado em Dr. Octopus, um ciborgue com tentáculos de metal. Doc Ock culpa o Homem-Aranha pelo acidente e quer vingança. Enquanto isso, o alter ego do herói, Peter Parker, perde seus poderes. Para complicar as coisas, o seu melhor amigo odeia o Homem-Aranha e sua amada fica noiva.