Por décadas, a agência Homens de Preto protegeu a Terra da escória do universo, mas agora precisa lidar com a maior das ameaças: um traidor, justo quando a agência se torna internacional. É neste contexto que M tenta se tornar agente, que vivenciou uma experiência extraterrestre quando jovem e não teve sua memória apagada. Quem irá auxiliá-la nesta jornada é o atrapalhado agente H.