Dezoito anos depois da "missão divina" original, Elwood Blues é libertado da prisão e recebe a notícia de que seu irmão morreu. Determinado a reformular a antiga banda e arrecadar fundos para a ala infantil de um hospital, Elwood pega a estrada com um órfão de 11 anos. Mas não demora muito para que a dupla comece a ser perseguida por policiais, a máfia russa de Chicago e milicianos raivosos em uma série de confusões divertidas e repletas do melhor do blues.